基因可變剪接很可能是連接遺傳風(fēng)險與疾病發(fā)生的關(guān)鍵橋梁。此前研究對人腦轉(zhuǎn)錄組的注釋仍不完整，極大限制了對精神分裂癥致病機制的全面理解。進一步闡明這些剪接特征，是深刻理解疾病相關(guān)的大腦生理和病理，并將遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為全新治療靶點的必經(jīng)之路。

　　中國科學(xué)院昆明動物研究所研究團隊首次將精神分裂癥的遺傳風(fēng)險鎖定在一個由可變剪接產(chǎn)生、此前從未被注釋的全新蛋白質(zhì)上，并系統(tǒng)闡明了其驅(qū)動疾病的完整分子與行為學(xué)因果鏈條，實現(xiàn)了從遺傳關(guān)聯(lián)到機制解析的重要跨越。

　　研究基于人腦轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，采用基于Junction count的創(chuàng)新分析策略，克服了傳統(tǒng)方法僅能檢測已知異構(gòu)體的局限，系統(tǒng)識別出1.7萬余個與精神分裂癥相關(guān)的剪接信號，其中包含大量尚未被注釋的可變剪接事件。通過精細篩選與實驗驗證，團隊聚焦于16p11.2區(qū)域的一個同義突變rs3935873。該變異并非沉默，而是充當(dāng)了一個精準(zhǔn)的“剪接開關(guān)”，特異性驅(qū)動DOC2A基因產(chǎn)生一個全新剪接異構(gòu)體DOC2A?Val217-Pro218，卻不影響其全長轉(zhuǎn)錄本的表達。

　　rs3935873變異在人類中除增加精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險，也與海馬體積相關(guān)。為驗證該新異構(gòu)體的直接致病作用，研究團隊在小鼠海馬體中分別過表達DOC2A?Val217-Pro218和全長DOC2A。結(jié)果顯示，僅表達新型剪接體的小鼠出現(xiàn)顯著的精神分裂癥相關(guān)行為缺陷，而全長蛋白則無此效應(yīng)。這表明特定的剪接異常，而非基因本身的整體功能失調(diào)，是致病的關(guān)鍵。

　　進一步的機制研究表明，新型剪接體并非簡單喪失原有功能，兩種DOC2A蛋白異構(gòu)體均會改變興奮性突觸傳遞。結(jié)構(gòu)預(yù)測顯示，DOC2A?Val217-Pro218具有與全長蛋白截然不同的三維構(gòu)象，互作組學(xué)分析更揭示它結(jié)合了一套獨特的分子網(wǎng)絡(luò)，顯著富集于肌球蛋白II復(fù)合物和錨蛋白結(jié)合等與細胞骨架及信號整合相關(guān)的通路。這表明DOC2A?Val217-Pro218并非簡單地功能喪失，而是獲得了全新的細胞功能，干擾了神經(jīng)元內(nèi)關(guān)鍵的功能模塊，從而參與疾病發(fā)生。

　　相關(guān)研究成果以A causal coding variant regulating alternative splicing of DOC2A at 16p.11.2 GWAS locus influences susceptibility to schizophrenia為題，發(fā)表在《科學(xué)進展》（Science Advances）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、云南省科技廳和中國科學(xué)院等的支持。

研究揭示精神分裂癥遺傳密碼隱藏的新維度