腫瘤轉(zhuǎn)移環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴(lài)以生存的生態(tài)系統(tǒng)，腫瘤微環(huán)境的特征和類(lèi)型與免疫治療的效果密切相關(guān)。腫瘤會(huì)通過(guò)遺傳突變“改造”其微環(huán)境特征，給自己打造一道免疫“屏障”，讓免疫治療的效果打折扣。

　　近期，為了尋找腫瘤內(nèi)在的遺傳突變與轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境特征，以及免疫治療關(guān)聯(lián)的“源頭”，破解“屏障”形成的機(jī)制，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等單位的科研人員建立了一種新型技術(shù)平臺(tái)——CLIM-TIME，揭示了腫瘤遺傳突變“改造”微環(huán)境進(jìn)而導(dǎo)致免疫治療耐藥的基本規(guī)律，成功識(shí)別了能夠顯著提升免疫T細(xì)胞功效發(fā)揮及治療療效的靶點(diǎn)。

　　研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)CLIM-TIME技術(shù)研究免疫細(xì)胞的組成及空間分布后，把391種常見(jiàn)腫瘤抑癌基因驅(qū)動(dòng)形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，分成了7種類(lèi)型。DNA損傷修復(fù)基因缺失形成的轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，有大量免疫細(xì)胞“入駐”，腫瘤對(duì)免疫藥物特別“敏感”；而導(dǎo)致YAP激活的抑癌基因缺失，會(huì)形成“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境，腫瘤對(duì)免疫藥物“反應(yīng)遲鈍”，限制了免疫治療療效。

　　為了“喚醒”對(duì)免疫藥物“無(wú)動(dòng)于衷”的腫瘤，科研團(tuán)隊(duì)以“髓系細(xì)胞富集但T細(xì)胞排斥型”轉(zhuǎn)移瘤微環(huán)境為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)這類(lèi)微環(huán)境中膠原蛋白過(guò)度沉積，并使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加致密，阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

　　圍繞如何攻破這道“屏障”，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了維持微環(huán)境“屏障”結(jié)構(gòu)的一個(gè)關(guān)鍵分子——賴(lài)氨酸氧化酶樣蛋白2（LOXL2）。實(shí)驗(yàn)表明，靶向LOXL2可顯著減少腫瘤中的膠原蛋白沉積，使被阻擋的T細(xì)胞能夠成功突破“屏障”，并順利進(jìn)入腫瘤內(nèi)部進(jìn)行“殺傷”。在多種小鼠以及肺轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)物模型中，這一策略都成功增強(qiáng)了免疫治療的抗腫瘤效果。

　　團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用機(jī)器學(xué)習(xí)，找到了決定轉(zhuǎn)移瘤免疫狀態(tài)的因果基因，并構(gòu)建了基于30個(gè)特征基因的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療效果的模型。

　　該研究首次在高通量尺度上建立了“腫瘤內(nèi)在遺傳擾動(dòng)—微環(huán)境結(jié)構(gòu)—免疫治療效果”之間的因果聯(lián)系，為解析轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了技術(shù)平臺(tái)。同時(shí)，新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境重塑分子，有望為解決轉(zhuǎn)移瘤耐藥難題提供新策略。

　　相關(guān)研究成果在線(xiàn)發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。

基因突變塑造的免疫微環(huán)境特征及免疫功能解析