近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所揭示了人源IL-17受體家族新成員IL-17REL在炎癥性腸?。↖BD）中的保護(hù)作用，明確了其在IBD易感性中的關(guān)鍵功能。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17REL可作為特異性的內(nèi)源性“誘餌受體”，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷IL-17家族細(xì)胞因子與其經(jīng)典受體的結(jié)合，抑制IL-17信號(hào)通路的激活及下游炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而限制腸道炎癥反應(yīng)并抑制IBD的發(fā)生與發(fā)展。

　　該研究分析了IBD患者組織樣本，并結(jié)合RNA原位雜交和免疫組織化學(xué)等手段，首次證實(shí)IL17REL可在巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)，明確了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在其誘導(dǎo)表達(dá)中的關(guān)鍵作用。

　　研究顯示，IL-17REL蛋白依賴于ATP-P2RX7-GSDMD通路釋放至胞外。胞外IL-17REL以濃度依賴的方式競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-17RA識(shí)別的多種IL-17配體成員，從而抑制IL-17信號(hào)下游炎癥因子基因的表達(dá)。同時(shí)，人源IL-17REL蛋白與小鼠來(lái)源的IL-17A、IL-17C及IL-17F，表現(xiàn)出較強(qiáng)的交叉結(jié)合能力。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，人源IL17REL基因敲入小鼠，可緩解TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎病理表現(xiàn)。

　　基于遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)IL17REL存在兩個(gè)與IBD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性突變位點(diǎn)，研究通過(guò)功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些突變的致病機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)表明，突變型IL-17REL蛋白喪失了與IL-17A、IL-17C和IL-17F的結(jié)合能力，并失去了對(duì)IL-17信號(hào)通路的拮抗作用。在體內(nèi)模型中，攜帶突變型IL17REL基因的敲入小鼠，完全喪失了野生型IL-17REL在TNBS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎中的保護(hù)效應(yīng)。研究進(jìn)一步評(píng)估了IL-17REL重組蛋白的治療潛力。結(jié)果顯示，系統(tǒng)性給藥野生型IL-17REL蛋白能夠改善TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，而突變型IL-17REL蛋白不具備治療效果。

　　上述研究鑒定并闡明了IL-17家族的誘餌受體IL-17REL，解析了其表達(dá)調(diào)控機(jī)制及免疫功能，并明確其功能性突變是IBD的重要遺傳致病因素之一。這為理解IBD的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論框架，也為開發(fā)靶向IL-17信號(hào)通路的創(chuàng)新治療策略提供了新的潛在靶點(diǎn)。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等的支持。

野生型而非突變型IL-17REL蛋白通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-17配體成員并抑制下游基因表達(dá)，以實(shí)現(xiàn)治療炎癥性腸病效果