內質網是由細胞內片狀和管狀膜結構構成的網絡系統(tǒng)，兼具蛋白質合成與折疊功能，也是細胞內主要的Ca2+儲存庫。當內質網出現(xiàn)局部損傷時，細胞會啟動“內質網自噬”，通過形成自噬小體包裹并降解受損部分，以維持細胞穩(wěn)態(tài)。然而，學界對這一過程的啟動機制、信號轉導路徑及自噬小體膜來源等問題尚不明晰。

　　日前，中國科學院生物物理研究所研究團隊，揭示了機械感知通道介導Ca2+瞬變觸發(fā)內質網片段降解的分子機制，為內質網功能障礙相關疾病的治療提供了新的研究方向。

　　研究團隊利用超分辨多模態(tài)活細胞成像等技術發(fā)現(xiàn)，在長期饑餓、膽固醇穩(wěn)態(tài)失衡或高Ca2+損傷等應激條件下，內質網中Ca2+含量較高的片狀亞結構域會發(fā)生擴張，并被自噬小體包裹與降解。電子顯微鏡和光電關聯(lián)冷凍電子斷層掃描結果顯示，包裹這些高Ca2+片狀內質網的自噬小體膜直接源于內質網重塑。該過程依賴內質網自噬受體FAM134B與脂化LC3的協(xié)同作用，而傳統(tǒng)自噬所需的ATG14和ATG9蛋白并非必需。

　　研究進一步提出，機械感知通道蛋白PIEZO1和TRPV1富集于高Ca2+片狀內質網上，可感知鈣離子濃度變化并觸發(fā)局部鈣離子釋放，形成短暫鈣瞬變。該信號通過觸發(fā)自噬起始FIP200復合物發(fā)生液—液相分離，最終啟動內質網自噬。

　　內質網Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡及自噬功能異常與神經疾病、癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。該研究為探討內質網Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡相關疾病的發(fā)病機制，及其潛在干預靶點提供了重要線索。

　　相關研究成果發(fā)表在《分子細胞》（Molecular Cell）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會等的支持。

含高Ca2+內質網的自噬小體形成模式圖