肺在進行環(huán)境—機體氣體交換時，通常會直接暴露于環(huán)境中的病原體，易被病原體侵襲并引發(fā)肺部炎癥反應(yīng)。肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（PNECs）大多分布于氣道的分叉處，可感知肺部內(nèi)環(huán)境變化，接受迷走神經(jīng)支配，并向迷走神經(jīng)元傳遞信息。迷走神經(jīng)的感覺神經(jīng)元分布于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)（NG），負責(zé)將肺部的病原信息傳遞至孤束核，進而實現(xiàn)神經(jīng)對肺部病原信號的調(diào)控。然而，學(xué)界對迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元如何感知肺部病原信息、誘導(dǎo)肺部急性炎癥反應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路與分子機制尚不明晰。

　　1月29日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究團隊，聚焦迷走神經(jīng)NG感覺神經(jīng)元與PNECs之間形成的神經(jīng)回路，系統(tǒng)解析了NG的TRPA1神經(jīng)元識別肺部細菌內(nèi)毒素（LPS）、促進NG的CGRP應(yīng)答并活化PNECs、加重肺部炎癥反應(yīng)的機制，為學(xué)界理解肺部炎癥的神經(jīng)調(diào)控提供了新視角。

　　研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)NG感覺神經(jīng)元通過MYD88依賴機制，來感知氣道內(nèi)LPS，并驅(qū)動肺部炎癥反應(yīng)。同時，特異性敲除NG中的Myd88，可減弱LPS誘導(dǎo)的迷走神經(jīng)電興奮、NG神經(jīng)元激活，以及肺部炎癥因子表達；而在NG中特異性回補Myd88，則可逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)。研究進一步顯示，在肺內(nèi)識別LPS并促進迷走神經(jīng)電興奮的關(guān)鍵分子，是NG神經(jīng)元表達的TRPA1，且在NG上特異性剔除TRPA1，會明顯降低肺內(nèi)LPS刺激引起的迷走神經(jīng)電興奮和炎癥因子水平。

　　在機制層面，TRPA1可識別LPS，促進神經(jīng)元MYD88寡聚化，增加神經(jīng)元鈣內(nèi)流并誘導(dǎo)其活化。神經(jīng)節(jié)轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，LPS刺激后，NG神經(jīng)元中αCGRP（Calca）的表達明顯升高，且這類神經(jīng)元主要為TRPA1+ 神經(jīng)元。αCGRP+ NG神經(jīng)元廣泛投射至肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞簇，其神經(jīng)末梢釋放的CGRP可激活PNECs表面的CGRP受體，進而促進Calca轉(zhuǎn)錄。同時，PNECs產(chǎn)生的CGRP，可進一步促進肺部中性粒細胞的炎癥反應(yīng)。實驗證實，特異性消融或敲除NG中的αCGRP神經(jīng)元，均能減弱PNECs中CGRP的表達及肺部炎癥反應(yīng)；特異性消融PNECs，也可以減輕LPS誘導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)。同時，PNECs還能產(chǎn)生GABA，進而對NG神經(jīng)元進行負反饋調(diào)控，以防炎癥反應(yīng)過度放大。

　　該研究揭示了迷走神經(jīng)NG的TRPA1+神經(jīng)元末梢支配PNECs、識別肺內(nèi)LPS激活NG神經(jīng)元的CGRP應(yīng)答，并促進PNECs合成CGRP，進而放大肺部炎癥應(yīng)答的神經(jīng)免疫調(diào)控機制。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在《先進科學(xué)》（Advanced Science）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部、上海市等的支持。

迷走神經(jīng)TRPA1+αCGRP+感覺神經(jīng)元與PNECs形成環(huán)路調(diào)控肺部炎癥反應(yīng)

肺內(nèi)LPS刺激可升高迷走神經(jīng)電興奮和激活NG神經(jīng)元