鐵死亡是由鐵代謝紊亂與脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡形式，與缺血性心臟損傷相關(guān)。然而，在急性心肌梗死中鐵死亡的作用與機(jī)制仍不清楚。乙醛脫氫酶2（ALDH2）在清除脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和飲酒產(chǎn)生的乙醛代謝中發(fā)揮關(guān)鍵解毒作用。ALDH2有一個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）——ALDH2 rs671 （ALDH2*2），該突變導(dǎo)致第504位谷氨酸被賴(lài)氨酸取代，進(jìn)而降低酶活性，表現(xiàn)為攜帶者飲酒后易出現(xiàn)臉紅反應(yīng)。前期流行病學(xué)研究與臨床數(shù)據(jù)顯示，ALDH2*2與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但該突變是否通過(guò)調(diào)控心肌細(xì)胞代謝并加劇鐵死亡，進(jìn)而促進(jìn)心梗后心功能衰竭，仍是心血管領(lǐng)域關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題。

　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所等，發(fā)現(xiàn)了鐵死亡相關(guān)蛋白翻譯調(diào)控鐵死亡的作用，并揭示了鐵死亡調(diào)控新的分子機(jī)制。

　　研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2*2通過(guò)促進(jìn)鐵死亡相關(guān)基因mRNA的選擇性翻譯，加劇了心肌梗死后的急性心衰。具體而言，ALDH2*2因ALDH2突變?cè)斐傻鞍姿较抡{(diào)，通過(guò)釋放eIF3E因子打破了其與真核翻譯起始復(fù)合物eIF3之間的相互作用，促進(jìn)eIF3E–eIF4G1–mRNA復(fù)合物形成，驅(qū)動(dòng)鐵死亡關(guān)鍵基因TFRC和ACSL4等mRNA的特異性翻譯，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鐵死亡加劇，促進(jìn)心功能惡化。

　　研究結(jié)合靶向氧化脂質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)，對(duì)急性心衰患者進(jìn)行了基因分型與組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ALDH2*2攜帶者在心梗后出現(xiàn)更嚴(yán)重的心衰表現(xiàn)。脂質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，ALDH2*2患者血漿中鐵死亡特征性脂質(zhì)代謝物升高，且輔酶Q10與四氫生物蝶呤等抗氧化分子水平下降，這表明脂質(zhì)過(guò)氧化水平上升和抗氧化防御受損。該特征為鐵死亡參與ALDH2*2攜帶者急性心衰提供了臨床代謝學(xué)證據(jù)。

　　在小鼠心梗模型中，該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了上述機(jī)制，并闡明了ALDH2*2變異通過(guò)“翻譯調(diào)控—鐵死亡”軸加重急性心衰的新機(jī)制。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在Circulation上。研究工作得到自然科學(xué)基金委員會(huì)等的支持。

乙醛脫氫酶2調(diào)控蛋白翻譯影響心肌鐵死亡的分子機(jī)制