肝臟是人體的重要器官，承擔(dān)營養(yǎng)代謝、膽汁分泌、解毒等代謝功能。其中，膽汁的合成和分泌是肝臟主要的功能之一。近日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所等，揭示了膽汁酸代謝通過腸肝軸，從而介導(dǎo)新興免疫趨化因子CXCL14調(diào)控肝臟抗腫瘤免疫微環(huán)境的新機制。

　　研究顯示，初級膽汁酸/丁酸/CXCL14形成代謝—免疫作用軸，來改善腫瘤抑制性免疫微環(huán)境，從而抑制肝癌進展。研究發(fā)現(xiàn)了極性蛋白AF6是肝上皮細胞膽汁酸合成酶的核心調(diào)控子，并明確了AF6通過調(diào)控膽汁酸代謝穩(wěn)態(tài)改善肝臟抑制性免疫微環(huán)境的作用機制。這為未來肝癌患者的臨床治療提供了新的治療手段。

　　研究通過宏基因組、靶向代謝組學(xué)檢測等手段，證明AF6的特異性敲除導(dǎo)致腸道微生物群和微生物代謝物的特征性變化，確認(rèn)是菌群代謝物丁酸的積累改變了肝腫瘤免疫微環(huán)境，且該效應(yīng)是通過腸肝循環(huán)所介導(dǎo)。研究給予肝癌小鼠抗生素處理，以消除腸肝軸中菌群及其代謝物帶來的影響，證實菌群清除抵消了肝臟特異性敲除AF6引起的抗腫瘤作用。

　　研究進一步通過人肝癌類器官試驗及免疫組化等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)丁酸能夠上調(diào)肝細胞中趨化因子CXCL14的表達和分泌。單細胞測序及體外共培養(yǎng)試驗證實，肝細胞來源的CXCL14能夠招募活化的樹突狀細胞，從而促進并增強CD8 T細胞在肝癌中的細胞毒性作用。在多種肝癌模型中，由腸肝循環(huán)進入肝臟的丁酸誘導(dǎo)的CXCL14，塑造了抑制腫瘤的免疫微環(huán)境，進而抑制了肝癌的進展。

　　這一研究建立了不破壞典型肝臟上皮完整性的增強初級膽汁酸生成的小鼠模型，為監(jiān)測胃腸道中與膽汁酸相關(guān)病理過程（包括癌癥進展）提供了新的研究工具。

　　相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《肝臟病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部和國家自然科學(xué)基金委員會等的支持。

肝臟AF6誘導(dǎo)膽汁酸代謝—免疫作用軸增強肝癌抗腫瘤免疫的機制示意圖