活性肽因高活性、易吸收及良好的安全性，在健康產(chǎn)業(yè)中具有應(yīng)用前景。其中，海洋生物的抗氧化肽可改善人類機(jī)體氧化損傷，成為功能性食品與生物醫(yī)藥研發(fā)熱點(diǎn)。然而，傳統(tǒng)提取海洋生物中活性肽的方法，面臨資源依賴性強(qiáng)、提取效率低、產(chǎn)物穩(wěn)定性差、成本高昂以及易受氣候和環(huán)境影響等挑戰(zhàn)。利用微生物細(xì)胞工廠合成功能性肽是一條替代路徑，但在高效發(fā)掘活性肽序列和功能肽并在微生物體系中高效穩(wěn)定表達(dá)等方面存在技術(shù)瓶頸。

　　近日，中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員吳信團(tuán)隊(duì)，在基于AI定制化生物合成海洋活性肽方面取得新進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)運(yùn)用人工智能技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了海洋源抗氧化肽高效篩選與組裝，并在畢赤酵母細(xì)胞工廠中實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)率、高穩(wěn)定性的合成牡蠣肽。該成果為系列海洋活性肽的綠色、精準(zhǔn)生物制造開辟了新路徑。

　　研究團(tuán)隊(duì)基于LSTM的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，在160個(gè)候選天然牡蠣肽段中精準(zhǔn)篩選出28個(gè)高抗氧化活性肽段，進(jìn)而利用自主開發(fā)的基于自然蛋白序列語言特性AI組裝方式，將28個(gè)肽段從頭設(shè)計(jì)并組裝成穩(wěn)定的融合蛋白架構(gòu)；通過計(jì)算重疊氨基酸片段在龐大天然蛋白數(shù)據(jù)庫中的累積頻率，高效預(yù)測(cè)并篩選出穩(wěn)定的肽段排序組合，攻克了傳統(tǒng)方法因肽段排列組合巨大（超過3×1029種可能）而無法進(jìn)行有效探索的難題。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)在畢赤酵母中實(shí)現(xiàn)了牡蠣肽的高水平異源表達(dá)，產(chǎn)量達(dá)34 g/kg DCW。分析表明，生物合成牡蠣肽（SOPs）的ABTS自由基清除率、DPPH自由基清除較天然牡蠣肽分別提升了7倍與5.26倍。

　　團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用小鼠和細(xì)胞模型評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，生物合成牡蠣肽顯著降低低密度脂蛋白水平及LDL/HDL比值；生物合成牡蠣肽中的關(guān)鍵肽段“VISDEHGIDPTK”激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）信號(hào)通路，調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)從而改善肝臟脂質(zhì)失調(diào)，具備作為PPARα的高效激動(dòng)劑干預(yù)肝臟脂質(zhì)代謝性疾病的潛在價(jià)值。

　　生命周期評(píng)估結(jié)果表明，與傳統(tǒng)提取的天然牡蠣肽相比，生物發(fā)酵法生產(chǎn)牡蠣肽可以降低90%的碳排放、減少82%的用水和節(jié)約87.5%的能耗，是一種負(fù)碳排放的生物制造范式。該研究突破了功能肽需要依賴海洋資源和時(shí)空生產(chǎn)效率受限的技術(shù)瓶頸，為大規(guī)模生產(chǎn)高活性、高穩(wěn)定性的海洋活性肽提供了方案，并為利用一碳原料通過微生物細(xì)胞工廠合成高價(jià)值營(yíng)養(yǎng)資源開辟了新路徑。

　　相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《化學(xué)工程雜志》（Chemical Engineering Journal）上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。

基于AI定制化生物合成海洋活性肽新范式示意圖