活性肽因高活性、易吸收及良好的安全性，在健康產(chǎn)業(yè)中具有應用前景。其中，海洋生物的抗氧化肽可改善人類機體氧化損傷，成為功能性食品與生物醫(yī)藥研發(fā)熱點。然而，傳統(tǒng)提取海洋生物中活性肽的方法，面臨資源依賴性強、提取效率低、產(chǎn)物穩(wěn)定性差、成本高昂以及易受氣候和環(huán)境影響等挑戰(zhàn)。利用微生物細胞工廠合成功能性肽是一條替代路徑，但在高效發(fā)掘活性肽序列和功能肽并在微生物體系中高效穩(wěn)定表達等方面存在技術瓶頸。

　　近日，中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所研究員吳信團隊，在基于AI定制化生物合成海洋活性肽方面取得新進展。團隊運用人工智能技術，實現(xiàn)了海洋源抗氧化肽高效篩選與組裝，并在畢赤酵母細胞工廠中實現(xiàn)了高產(chǎn)率、高穩(wěn)定性的合成牡蠣肽。該成果為系列海洋活性肽的綠色、精準生物制造開辟了新路徑。

　　研究團隊基于LSTM的機器學習模型，在160個候選天然牡蠣肽段中精準篩選出28個高抗氧化活性肽段，進而利用自主開發(fā)的基于自然蛋白序列語言特性AI組裝方式，將28個肽段從頭設計并組裝成穩(wěn)定的融合蛋白架構；通過計算重疊氨基酸片段在龐大天然蛋白數(shù)據(jù)庫中的累積頻率，高效預測并篩選出穩(wěn)定的肽段排序組合，攻克了傳統(tǒng)方法因肽段排列組合巨大（超過3×1029種可能）而無法進行有效探索的難題。在此基礎上，團隊在畢赤酵母中實現(xiàn)了牡蠣肽的高水平異源表達，產(chǎn)量達34 g/kg DCW。分析表明，生物合成牡蠣肽（SOPs）的ABTS自由基清除率、DPPH自由基清除較天然牡蠣肽分別提升了7倍與5.26倍。

　　團隊進一步利用小鼠和細胞模型評價發(fā)現(xiàn)，生物合成牡蠣肽顯著降低低密度脂蛋白水平及LDL/HDL比值；生物合成牡蠣肽中的關鍵肽段“VISDEHGIDPTK”激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）信號通路，調(diào)控脂質代謝相關基因表達從而改善肝臟脂質失調(diào)，具備作為PPARα的高效激動劑干預肝臟脂質代謝性疾病的潛在價值。

　　生命周期評估結果表明，與傳統(tǒng)提取的天然牡蠣肽相比，生物發(fā)酵法生產(chǎn)牡蠣肽可以降低90%的碳排放、減少82%的用水和節(jié)約87.5%的能耗，是一種負碳排放的生物制造范式。該研究突破了功能肽需要依賴海洋資源和時空生產(chǎn)效率受限的技術瓶頸，為大規(guī)模生產(chǎn)高活性、高穩(wěn)定性的海洋活性肽提供了方案，并為利用一碳原料通過微生物細胞工廠合成高價值營養(yǎng)資源開辟了新路徑。

　　相關研究成果在線發(fā)表在《化學工程雜志》（Chemical Engineering Journal）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃的支持。

基于AI定制化生物合成海洋活性肽新范式示意圖