動(dòng)物天然免疫系統(tǒng)中的經(jīng)典DNA識(shí)別通路cGAS-cGAMP-STING，在感染、炎癥及腫瘤免疫等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。其中，2'3'-cGAMP作為第二信使，通過(guò)其2'-5'和3'-5'混合磷酸鍵結(jié)構(gòu)，展現(xiàn)出對(duì)STING蛋白更強(qiáng)的激活能力，為相關(guān)免疫調(diào)控藥物的設(shè)計(jì)奠定了重要理論基礎(chǔ)。

　　近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所等團(tuán)隊(duì)，解析了2'3'-cGAMP在原核生物中的生成機(jī)制、下游跨膜效應(yīng)蛋白激活機(jī)制及其引發(fā)生物膜損傷和細(xì)胞死亡模式。

　　研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌廣泛編碼的CD-NTase在DNA和Mn2+存在時(shí)被激活，特異性合成與哺乳動(dòng)物cGAS產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致的2'3'-cGAMP。該信號(hào)分子的生成邏輯及結(jié)構(gòu)特征并非動(dòng)物系統(tǒng)獨(dú)有，在原核生物中同樣保守存在，這提示cGAMP信號(hào)軸具有更古老的演化起源。

　　研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步聚焦跨膜效應(yīng)蛋白-3TM-SAVED開(kāi)展研究。結(jié)果顯示，這類(lèi)蛋白在靜息狀態(tài)下以單體存在，而在特異性識(shí)別2'3'-cGAMP后，會(huì)先形成短暫的二聚體中間態(tài)，隨后組裝成高階纖維。結(jié)構(gòu)與功能分析表明，2'3'-cGAMP作為激活配體，更像連接相鄰SAVED結(jié)構(gòu)域的“分子膠水”，直接參與并穩(wěn)定蛋白裝配界面，推動(dòng)其從靜息態(tài)向激活態(tài)轉(zhuǎn)化。與其他環(huán)二核苷酸相比，2'3'-cGAMP能夠高效觸發(fā)該過(guò)程，呈現(xiàn)出更強(qiáng)的識(shí)別特異性。

　　研究還揭示了縱向膜剪切的新型膜損傷實(shí)現(xiàn)模式。該機(jī)制不同于傳統(tǒng)的膜打孔、膜溶解或離子通透模式，而是通過(guò)2'3'-cGAMP誘導(dǎo)形成的高階纖維結(jié)構(gòu)，重排自身的跨膜螺旋和兩親性發(fā)夾結(jié)構(gòu)，以錯(cuò)位的方式共同作用于脂雙層，導(dǎo)致膜沿垂直方向發(fā)生上下錯(cuò)位。實(shí)驗(yàn)表明，這種剪切模式可在擾亂的膜界面形成線(xiàn)性排列小孔，使水、離子和小分子得以通過(guò)，從而顯著提高膜通透性，觸發(fā)細(xì)胞死亡并阻斷病毒擴(kuò)增。

　　這項(xiàng)研究從信號(hào)分子、受體機(jī)制和效應(yīng)執(zhí)行三個(gè)層面，拓展了學(xué)界對(duì)天然免疫進(jìn)化多樣性的理解，揭示了2'3'-cGAMP在原核生物中的保守生成機(jī)制，闡明了其特異性驅(qū)動(dòng)跨膜效應(yīng)蛋白變構(gòu)與高階裝配的過(guò)程，為理解天然免疫信號(hào)體系演化多樣性和膜蛋白破壞生物膜機(jī)制提供了新視角。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。