據(jù)統(tǒng)計，有超過半數(shù)的患者在接受嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，主要原因之一是白血病細(xì)胞的抗原在治療壓力下表達(dá)降低，進(jìn)而產(chǎn)生免疫“逃逸”。

　　近日，中國科學(xué)院過程工程研究所等團(tuán)隊提出一種兼具“細(xì)胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的連接子策略，通過精準(zhǔn)“粘合”CAR-T細(xì)胞與白血病細(xì)胞，大幅增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細(xì)胞，實現(xiàn)CAR-T細(xì)胞治療與化療的高效聯(lián)合，為破解CAR-T療法長期面臨的復(fù)發(fā)、耐藥和療效衰減等臨床難題提供解決思路。

　　團(tuán)隊通過對大量臨床樣本的分析發(fā)現(xiàn)，不同類型和不同病程階段的白血病細(xì)胞，以及相應(yīng)靶點的同源CAR-T細(xì)胞，均特異性高表達(dá)CD71蛋白?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊通過精準(zhǔn)調(diào)控溶劑環(huán)境和組裝條件，誘導(dǎo)CD71天然配體鐵蛋白進(jìn)行有序自組裝，創(chuàng)制了“鐵蛋白團(tuán)簇細(xì)胞連接子”（FACE）仿生新劑型。FACE就像是特制的“雙面膠”，通過結(jié)合CD71蛋白，穩(wěn)固地“粘”在CAR-T細(xì)胞表面，進(jìn)入體內(nèi)后，F(xiàn)ACE的另一端則牢牢“抓住”白血病細(xì)胞表面的CD71蛋白，以此促進(jìn)CAR-T細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別和殺傷，提升CAR-T細(xì)胞的抗原敏感性。

　　研究人員在常規(guī)抗原水平的白血病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，僅需傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞1/5的治療劑量，F(xiàn)ACE-CAR-T細(xì)胞即可達(dá)到同樣的療效，同時還能顯著降低細(xì)胞因子釋放綜合征等副作用風(fēng)險。在白血病細(xì)胞表面抗原密度降至正常值10%以下時，傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞已基本失效，難以遏制白血病進(jìn)程，但FACE-CAR-T細(xì)胞仍能有效識別并清除體內(nèi)白血病細(xì)胞，PDX模型小鼠生存率達(dá)100%。

　　研究團(tuán)隊還巧妙利用鐵蛋白的籠型結(jié)構(gòu)，創(chuàng)制了載藥細(xì)胞連接子FACED。研究人員將三氧化二砷、長春新堿、柔紅霉素、阿糖胞苷等多種臨床化療藥物裝載進(jìn)FACE中，直接遞送到白血病細(xì)胞，實現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞治療和化療的高效聯(lián)合。實驗結(jié)果顯示，F(xiàn)ACED-CAR-T細(xì)胞能夠有效治療初始負(fù)荷高達(dá)40%且抗原低表達(dá)的白血病PDX模型小鼠。FACED-CAR-T細(xì)胞不僅能增強(qiáng)對低表達(dá)抗原白血病細(xì)胞的殺傷，還能高效清除體內(nèi)抗原陰性的“逃逸”白血病細(xì)胞，有望克服CAR-T細(xì)胞治療過程中由于抗原表達(dá)缺失導(dǎo)致的白血病復(fù)發(fā)。

　　在臨床轉(zhuǎn)化潛力方面，該創(chuàng)新劑型展現(xiàn)出多重優(yōu)勢。FACE由人體內(nèi)源成分鐵蛋白和FDA批準(zhǔn)材料聚乙二醇組成，生物相容性好，且操作簡便，30分鐘共孵育即可錨定于CAR-T細(xì)胞表面。該研究使用了20余種高度貼近臨床的白血病患者來源異種移植模型及人源化模型，臨床樣本超過250例，系統(tǒng)評估了臨床前安全性和療效，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊同時構(gòu)建了首個FACE體系增效數(shù)據(jù)庫和預(yù)測模型，覆蓋多種白血病亞型、不同病程階段以及復(fù)發(fā)耐藥場景，預(yù)測平均誤差僅1.4%，為未來患者篩選和治療方案的制定提供了便捷的預(yù)測工具。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會等的支持。

鐵蛋白團(tuán)簇細(xì)胞連接子增效CAR-T細(xì)胞治療白血病