近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究團(tuán)隊(duì)，基于生物正交技術(shù)構(gòu)建了新型多功能診療一體化平臺(tái)，可在實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞成像的同時(shí)，通過級(jí)聯(lián)激活機(jī)制驅(qū)動(dòng)靶標(biāo)蛋白降解。該平臺(tái)為可控化腫瘤診療策略提供了新的技術(shù)路徑，對(duì)精準(zhǔn)腫瘤診療具有積極意義。

　　靶向蛋白降解技術(shù)是當(dāng)前藥物研發(fā)中的前沿策略，可通過分子膠降解劑和蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），實(shí)現(xiàn)對(duì)“不可成藥”靶點(diǎn)的精準(zhǔn)調(diào)控。然而，作為常用的E3連接酶，CRBN的廣泛表達(dá)通常會(huì)引發(fā)健康組織中的非特異性蛋白降解，這也是其臨床應(yīng)用的主要限制因素。為突破這一瓶頸，研究團(tuán)隊(duì)提出了適用于CRBN招募型降解劑的通用前藥化設(shè)計(jì)思路，構(gòu)建了可控釋放、具備多重功能的生物正交前藥平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了診斷與治療的有效協(xié)同。

　　研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了兩類功能分子——GSH響應(yīng)型探針分子XZ2223，兼具近紅外報(bào)告基團(tuán)與生物正交四嗪觸發(fā)器功能；基于CRBN降解劑的TCO-籠式前藥，包括Pro-CC-885和Pro-dBET6。體外實(shí)驗(yàn)證明，該生物正交體系可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)清晰成像，有效誘導(dǎo)GSPT1與BRD4降解，并在正常細(xì)胞中保持生物學(xué)惰性，展現(xiàn)出良好的選擇性。同時(shí)，在荷瘤小鼠模型中，聯(lián)合使用XZ2223與降解劑前藥（Pro-CC-885或Pro-dBET6）呈現(xiàn)出了優(yōu)異的腫瘤成像效果，并誘導(dǎo)了對(duì)應(yīng)靶蛋白（GSPT1或BRD4）的體內(nèi)降解。體內(nèi)藥效研究進(jìn)一步表明，XZ2223與Pro-dBET6聯(lián)用的抗腫瘤效果優(yōu)于母體降解劑dBET6的單藥治療，并降低了全身毒性，凸顯了該生物正交診療一體化平臺(tái)在拓展治療窗口方面的優(yōu)勢。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國化學(xué)會(huì)志》（Journal of the American Chemical Society）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國科學(xué)院的支持。