過敏性哮喘的發(fā)病與免疫系統(tǒng)過度激活相關(guān)。近日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組與秦駿研究組，揭示了染色質(zhì)重塑因子Brg1通過調(diào)控2型天然淋巴細(xì)胞（ILC2）的染色質(zhì)狀態(tài)，增強(qiáng)其有氧糖酵解代謝，進(jìn)而促進(jìn)效應(yīng)型ILC2和記憶型ILC2擴(kuò)增，加劇過敏性肺部炎癥的分子機(jī)制。該研究闡明了哮喘發(fā)病與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵分子機(jī)制，為哮喘等過敏性疾病的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

　　研究團(tuán)隊通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在小鼠過敏性肺部炎癥模型中，染色質(zhì)重塑復(fù)合物mSWI/SNF的核心成分Brg1表達(dá)上調(diào)。炎癥因子IL-33直接誘導(dǎo)ILC2表達(dá)Brg1，提示Brg1可能是ILC2活化的“關(guān)鍵開關(guān)”。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，在ILC2活化過程中，Brg1能夠結(jié)合并開放一系列染色質(zhì)區(qū)域，特別是與細(xì)胞代謝相關(guān)的基因位點(diǎn)。Brg1通過增強(qiáng)Hif1a和Ldha等關(guān)鍵代謝基因的染色質(zhì)可及性，促進(jìn)ILC2的糖酵解過程，從而支持其擴(kuò)增與存活。

　　團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，Brg1塑造的這種“代謝印記”能夠從效應(yīng)ILC2保留至記憶ILC2，使得記憶細(xì)胞在再次接觸過敏原時仍能維持高水平的糖酵解活性和快速反應(yīng)能力。在動物模型中，通過特異性敲除ILC2中的Smarca4或Hif1a基因，顯著抑制ILC2擴(kuò)增，減輕急性和繼發(fā)性肺部炎癥，證明Hif1α是連接Brg1與ILC2記憶特性的關(guān)鍵分子。

　　在臨床轉(zhuǎn)化方面，團(tuán)隊使用Brg1的小分子抑制劑Compound 14進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其能夠緩解小鼠過敏性肺部炎癥，在抑制ILC2記憶反應(yīng)方面表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)激素的效果，提示靶向Brg1可能成為治療哮喘等過敏性疾病的潛在新策略。

　　上述研究揭示了Brg1通過調(diào)控ILC2的染色狀態(tài)影響其代謝、連接效應(yīng)與記憶ILC2功能的表觀遺傳機(jī)制。這深化了科研人員對哮喘發(fā)病機(jī)制的理解，為開發(fā)針對記憶免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)療法提供了新思路。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在Journal of Allergy and Clinical Immunology上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部和國家自然科學(xué)基金委員會等的支持。

Brg1通過調(diào)控ILC2的染色質(zhì)狀態(tài)，加劇過敏性肺部炎癥